独家盘点:围绕4-1BB靶点的新药开发策略丨医麦客盘点
今天是2019年1月5日
农历冬月三十
医麦客：4-1BB已来造势
2019年1月5日/医麦客 eMedClub/--T细胞激活的双信号学说（抗原复合物TCR信号和共刺激分子信号）自被提出，一直都是肿瘤免疫研究中考虑的两个重要方面。
研究发现共刺激分子可进行双向信号传递，包括且不仅4-1BB/4-1BBL。4-1BB属于肿瘤坏死因子受体超家族的重要成员,主要表达于活化的CD4＋和 CD8＋T细胞。而4-1BBL表达于活化的抗原递呈细胞（APC），包括IFN-活化的巨噬细胞、CD40配体活化的B细胞、单核细胞、树突状细胞等。
当4-1BB与4-1BBL或抗体激动剂结合，共刺激信号可促进T细胞的增殖和活化，并抑制活化诱导的细胞凋亡，进而增强T细胞的免疫杀伤功能。同时，诱导单核细胞等活化，促进细胞因子的分泌，使单核细胞、树突状细胞等在免疫调节中发挥作用。
4-1BB/4-1BBL途径在T细胞活化中的作用
（Adam T C Cheuk, et al. 2004）
4-1BB共刺激信号对其它免疫细胞的作用
（Dass S Vinay，et al. 2011）
在目前嵌合抗原工程化T细胞（CAR-T）的开发过程中，4-1BB作为胞内信号共刺激分子具有重要作用，被应用于不同靶点细胞治疗研究以及临床。
截止至撰稿前，全球有16个4-1BB相关药物研究项目。
图片来源：医药魔方
已有4-1BB激活型抗体进入临床研究阶段，包括百时美施贵宝的urelumab 抗体和辉瑞的utomilumab 抗体，这些抗体可单独或与其它肿瘤疗法联合使用。
Urelumab（BMS-663513）是一种IgG4 单克隆抗体，是第一个进入临床试验的靶向4-1BB治疗药物。 Urelumab不阻断4-1BB与其配体的相互作用，最初的临床结果发表于2008年。有着令人鼓舞的疗效，但Phase1和Phase2阶段的数据显示出肝脏毒性，并且似乎与药物靶标和剂量有关，因此临床开发受到了阻碍。
2012年其重新用于组合临床试验（包括NCT01471210、NCT01775631、NCT02110082、NCT02252263、NCT02253992），分别与rituximab、 cetuximab、elotuzumab以及nivolumab一起。
Utomilumab（PF-05082566）是人源化IgG2单克隆抗体；其激活4-1BB，同时阻断4-1BB与4-1BBL的结合。2014年报告的utomilumab的初步临床数据表明，utomilumab是一种比urelumab作用更弱的激动剂，utomilumab相对于urelumab可能具有更高的安全性。
目前，utomilumab与avelumab（抗PD-L1 mAb ，NCT02951156）以及与avelumab和OX40 mAb（NCT02554812）的首次三药联合免疫疗法正在进行临床试验。
国内共有3家企业参与4-1BB靶点新药研发，均为4-1BB单抗。其中1款处于I期临床阶段，2款处于临床前研究阶段。
图片来源：医药魔方
对urelumab治疗的安全性分析，证实了转氨酶和urelumab剂量之间强烈关联。目前正在开发新的治疗策略，以使4-1BB激动作用最大化，同时使诱导的毒性最小化。以下对这些新设计进行归纳。
1. 瘤内（IT）给药
IT给药可最大化地利用4-1BB激动剂，使肿瘤微环境中的淋巴细胞有效活化，因此可以有效控制urelumab用药剂量，从而减轻urelumab剂量依赖的肝脏毒性。
2. 双特异性抗体
目前多个4-1BB靶向的双特异性抗体处于临床前或早期临床开发阶段。双特异性抗体使产生的激活局限于表达靶抗原的组织，从而可减轻系统毒性；同时肿瘤介导的4-1BB crosslinking 作用可以有效地发挥激动作用。
3. 蛋白水解活化抗体
肿瘤的生物标志有肿瘤微环境和周围组织中的蛋白水解活性增加。这给出了一个新的提示——蛋白水解活化抗体，即含有一段掩蔽结合肽序列的抗体。
掩蔽序列与mAb连接，并可以被肿瘤相关蛋白酶如matriptase、尿激酶纤溶酶原激活物或半胱氨酸蛋白酶legumain切割，然后暴露其抗原结合位点，使得抗体发挥活性。
如此，便可以实现蛋白水解活化抗体在肿瘤微环境中才可以实现功能，避免肝脏毒性。已有PD-1和PD-L1 mAb的相关临床前数据证明该策略的有效性。
4.无Fc段设计
4-1BB4-1BB新型三聚抗体结构示意图
（Marta Compte，et al. 2018）
研究发现4-1BB mAb的肿瘤外毒性与其Fc段有关。设计一种不含Fc段的肿瘤靶向4-1BB新型三聚抗体似乎是一个不错的解决办法。该新型抗体利用来自胶原蛋白的多聚化结构域，将3个无Fc段的4-1BB激活型抗体聚合起来；同时为了靶向肿瘤，另一端融合靶向EGFR的抗体。
结果证实，该新型抗体富集于EGFR阳性肿瘤，并表现出与4-1BB激活型mAb类似的抗肿瘤活性。而且，不会诱导产生与4-1BB激动剂相关的全身性炎性细胞因子以及肝脏毒性。
4-1BB在T细胞活化、维持持久性以及免疫记忆中起重要作用，并增强NK细胞介导的ADCC。除了在CAR-T细胞疗法中的应用，现有的实验和临床数据也支持靶向4-1BB mAb 在肿瘤免疫疗法中的治疗潜力。而基于结构生物学的双特异性抗体设计和其他结构优化设计，以及与其他免疫调节抗体药物的联合使用，可能更利于其在肿瘤免疫中发挥作用。
参考出处：
Cheuk AT, Mufti GJ, Guinn BA. Role of 4-1BB:4-1BB ligand in cancer immunotherapy. Cancer Gene Ther. 2004 Mar;11(3):215-26.
Vinay DS, Kwon BS. 4-1BB signaling beyond T cells. Cell Mol Immunol. 2011 Jul;8(4):281-4.
Bartkowiak T, Curran MA. 4-1BB Agonists: Multi-Potent Potentiators of Tumor Immunity. Front Oncol. 2015 Jun 8;5:117.
Chester C, Sanmamed MF, Wang J, Melero I. Immunotherapy targeting 4-1BB: mechanistic rationale, clinical results, and future strategies. Blood. 2018 Jan 4;131(1):49-57.
Mayes PA, Hance KW, Hoos A. The promise and challenges of immune agonist antibody development in cancer. Nat Rev Drug Discov. 2018 Jul;17(7):509-527.
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